甲胺喋呤（Methotrexate，MTX）中毒 - 體外治療建議
藥物概述
甲胺喋呤（Methotrexate，MTX）為葉酸拮抗劑，廣泛用於癌症化療、類風濕性關節炎、乾癬等。高劑量 MTX（HD-MTX）化療後若廓清延遲，可造成嚴重毒性。Glucarpidase（CPDG2） 為特效解毒酶。
毒理機制
- 抑制 二氫葉酸還原酶（DHFR） → 阻斷四氫葉酸合成 → 嘌呤及胸苷酸合成障礙 → 細胞分裂停止
- 毒性靶器官：骨髓（骨髓抑制）、腸胃道黏膜、腎臟（MTX 結晶沉積）
- 腎功能損傷 → MTX 廓清延遲 → 毒性惡化（惡性循環）
EXTRIP 建議摘要
| 情境 | 建議 | 強度 |
|---|
| 嚴重 MTX 中毒，未給予 Glucarpidase | 不建議 ECTR | 弱建議，極低品質 |
| 嚴重 MTX 中毒，已給予 Glucarpidase | 強烈不建議 ECTR | 強烈建議，極低品質 |
| ECTR 取代 Glucarpidase | 強烈不建議 | 強烈建議，極低品質 |
EXTRIP 建議：Glucarpidase 是首選治療，不應以 ECTR 替代，也不應在 Glucarpidase 後加用 ECTR。
為何 ECTR 效果不佳？
| 特性 | MTX |
|---|
| 蛋白結合率 | 50–70%（中高） |
| 分佈容積 | 0.4–0.8 L/kg（隨劑量而不同） |
| 腎臟排除 | 90%（原型 + 代謝物） |
| 主要毒性濃度 | 即使微量（> 0.1–1 μmol/L 48 hr 後）即可造成骨髓抑制 |
| HD 清除量 | 有限（蛋白結合 + 毒性閾值極低） |
| 透析後回彈 | 常見（組織釋放） |
特效解毒劑：Glucarpidase（CPDG2）
機制
Glucarpidase（細菌酶）
↓
將 MTX 裂解為 DAMPA + 麩胺酸（Glutamate）
DAMPA = 無活性代謝物（≪ MTX 毒性）
適應症（高劑量 MTX 廓清延遲）
| 標準 | 條件 |
|---|
| MTX 給予 36–42 小時後 | 血清 MTX ≥ 1 μmol/L |
| MTX 給予 42–48 小時後 | 血清 MTX ≥ 0.5 μmol/L |
| 合併腎功能損傷 | 任何無法廓清情形 |
劑量
Glucarpidase：50 IU/kg IV over 5 分鐘（單次劑量通常已足）
重要注意事項
⚠️ Glucarpidase 給予後 2 小時內停止 Leucovorin（亞葉酸）
原因：Glucarpidase 代謝物（DAMPA）競爭葉酸受體，且需避免底物競爭
2 小時後可重新給予 Leucovorin
輔助治療（標準照護）
亞葉酸救援（Leucovorin Rescue）— MTX 化療的標準輔助
標準：MTX 給藥後 24 小時開始
一般劑量：15 mg q6h × 10 劑
高劑量化療後（廓清延遲時）：增加劑量至 100–1000 mg/m² q3–6h
持續直至 MTX < 0.05–0.1 μmol/L
| 措施 | 說明 |
|---|
| 積極靜脈補液 | 維持尿量 > 3 mL/kg/h，稀釋並促進 MTX 排除 |
| 尿液鹼化 | 碳酸氫鈉維持尿液 pH > 7.0（MTX 在鹼性尿液溶解度更高，防止腎小管結晶） |
| Leucovorin | 競爭 DHFR，繞過 MTX 的阻斷（見上方） |
| Glucarpidase | 快速酶解 MTX（數分鐘內降低血中 MTX 99%+） |
| 骨髓支持（G-CSF） | 骨髓抑制時使用 |
| 輸血 / 血小板輸注 | 嚴重血球減少時 |
| 口腔護理 | 預防及治療黏膜炎 |
MTX 毒性監測時間表（高劑量 MTX 化療後）
| 時間點 | 監測項目 |
|---|
| MTX 給藥後 24h | 血清 MTX 濃度 |
| 48h | 血清 MTX、腎功能、CBC |
| 72h | 血清 MTX（應 < 0.1 μmol/L） |
| 每日至 MTX < 0.05 μmol/L | 持續監測直至安全 |
高危延遲廓清的危險因子
| 危險因子 | 說明 |
|---|
| 腎功能不全（Cr 升高） | 最主要因子 |
| 第三空腔積液（腹水、肋膜積液） | MTX 蓄積後緩慢釋放 |
| 脫水 | 減少腎血流 |
| NSAID 合用 | 減少腎排除 |
| Penicillin 類抗生素 | 競爭腎小管排除 |
| 低白蛋白血症 | 影響蛋白結合 |
血清 MTX 濃度危險閾值
| 時間 | 危險閾值（需積極介入） |
|---|
| 24 小時後 | > 10 μmol/L |
| 48 小時後 | > 1 μmol/L |
| 72 小時後 | > 0.1 μmol/L |
參考資料
- EXTRIP Workgroup. Extracorporeal Treatment for Methotrexate Poisoning. (extrip-workgroup.org)
- Publications: methotrexate.pdf
- Howard SC, et al. The tumor lysis syndrome. NEJM. 2011.
- Widemann BC, et al. Methotrexate pharmacokinetics and glucarpidase treatment. Oncologist. 2014.