丙戊酸（Valproic Acid，VPA）中毒 - 體外治療建議
藥物概述
丙戊酸（Valproic Acid，VPA；Sodium Valproate）為廣效抗癲癇藥物，也用於情緒穩定及偏頭痛預防。高蛋白結合率但呈飽和性（過量時游離量大增），與肝毒性、高氨血症密切相關。
毒理機制
- 促進 GABA 合成及釋放，抑制 GABA 轉胺酶（降解）
- 阻斷電壓依賴性 鈉通道
- 抑制 粒線體 β 氧化 → 脂質蓄積（肝毒性）
- 干擾尿素循環酶（尤其 N-乙醯麩胺酸合成酶）→ 高氨血症
- 肝毒性：特異性（非劑量依賴性）或劑量依賴性（尤其合用其他誘酶劑）
EXTRIP 建議摘要
ECTR 適應症
強烈建議（1D）
| 指標 | 閾值 |
|---|
| 血清 VPA 濃度 | > 1300 mg/L（9000 μmol/L） |
| 休克（shock） | 有 |
| 腦水腫（cerebral edema） | 有 |
建議考慮（2D）
| 指標 | 閾值 |
|---|
| 血清 VPA 濃度 | > 900 mg/L（6250 μmol/L） |
| 昏迷或需機械通氣的呼吸抑制 | 有 |
| 急性高氨血症（acute hyperammonemia） | 有 |
| pH < 7.10 | 有 |
優先治療方式
| 優先順序 | 方式 | 強度 |
|---|
| 首選 | 間歇性血液透析（HD） | 1D |
| 替代（HD 不可用） | 間歇性血液灌流（HP） | 1D |
| 替代 | 連續性腎臟替代療法（CRRT） | 2D |
停止 ECTR 的時機
| 條件 | 強度 |
|---|
| 臨床改善明顯 | 1D |
| VPA 濃度 50–100 mg/L（350–700 μmol/L） | 2D |
丙戊酸藥動學特性
| 特性 | 低濃度（治療） | 高濃度（中毒） |
|---|
| 蛋白結合率 | 90–95% | 降低至 35–50%（飽和！） |
| 分佈容積 | 0.1–0.5 L/kg | 增加（蛋白結合飽和後） |
| 半衰期（治療量） | 8–20 小時 | 延長（可 > 30 小時） |
| 主要排除途徑 | 肝臟代謝（β 氧化 + 葡萄糖醛酸化） | |
| 透析清除率 | 過量時蛋白結合降低 → HD 清除率大幅提升 | |
⚠️ 過量時蛋白結合飽和，游離 VPA 比例大增 → HD 清除效率遠比治療量時更好
高氨血症的特殊問題
機制
VPA → 干擾尿素循環（抑制 N-乙醯麩胺酸合成酶，限制 Carbamoyl phosphate synthetase 活性）
→ 氨（NH₃）累積 → 腦病變（Hyperammonemic encephalopathy）
特點
- 血清 VPA 濃度可能不高，但血氨顯著升高
- 臨床表現：意識改變、嗜睡、昏迷
- 肝功能可能正常（不同於肝性腦病）
處置
| 措施 | 劑量/說明 |
|---|
| L-Carnitine | 100 mg/kg IV q8h（促進粒線體脂肪酸氧化，降低血氨） |
| 乳果糖（Lactulose） | 口服，減少腸道氨吸收 |
| 停止 VPA | 必要時 |
| 低蛋白飲食 | 急性期 |
輔助治療（標準照護）
| 措施 | 劑量/說明 |
|---|
| L-Carnitine | 100 mg/kg IV（最高 6 g/dose），促進 VPA 代謝廓清 |
| 活性炭 | 攝入 < 2 小時（意識清醒） |
| 碳酸氫鈉 | 嚴重代謝性酸中毒 |
| 氣道保護 | 昏迷時插管 |
| 腦水腫處置 | 高滲透壓治療（3% NaCl 或 Mannitol） |
| Naloxone（納洛酮） | 部分案例報告有效（機制不明，爭議性） |
| 無特效解毒劑（但 L-Carnitine 有輔助效果） | — |
L-Carnitine 的角色
正常：VPA 在粒線體中由 β 氧化代謝，需 Carnitine
過量：
1. Carnitine 耗盡 → β 氧化受損
2. VPA → 替代代謝路徑 → 毒性代謝物（4-en-VPA）
3. 粒線體功能障礙 → 肝毒性、高氨血症
L-Carnitine 補充：
↓ 促進正常 β 氧化 → 減少毒性代謝物 → 降低肝毒性、血氨
血清濃度與臨床毒性
| VPA 濃度 | 臨床意義 |
|---|
| 治療範圍 | 50–100 mg/L（350–700 μmol/L） |
| 輕度中毒 | 100–200 mg/L |
| 中度中毒 | 200–500 mg/L |
| 重度中毒 | 500–900 mg/L |
| 嚴重中毒（考慮 ECTR） | > 900 mg/L |
| 強烈建議 ECTR | > 1300 mg/L |
臨床監測重點
| 參數 | 頻率 |
|---|
| 血清 VPA 濃度 | 每 2–4 小時（急性期） |
| 血氨（Ammonia） | 每 4–6 小時 |
| 肝功能（ALT、AST、PT/INR） | 每 12–24 小時 |
| 動脈血氣 | 每 4–6 小時 |
| 意識程度（GCS） | 連續監測 |
| 血糖 | 每 2–4 小時（低血糖風險） |
| 腎功能 | 每 12 小時 |
| 凝血功能 | 每 12–24 小時 |
VPA 誘發肝毒性（Hepatotoxicity）
| 類型 | 特點 | 危險族群 |
|---|
| 劑量依賴性 | 輕度轉胺酶升高，可逆 | 所有患者 |
| 特異性肝壞死（Reye-like） | 嚴重肝衰竭，死亡率高 | < 2 歲、粒線體病、合用多種抗癲癇藥 |
參考資料
- EXTRIP Workgroup. Extracorporeal Treatment for Valproic Acid Poisoning. (extrip-workgroup.org)
- Publications: valproic_acid.pdf
- Sztajnkrycer MD. Valproic acid toxicity: overview and management. J Toxicol Clin Toxicol. 2002.
- Lheureux PE, et al. L-Carnitine in valproic acid intoxication. Clin Toxicol. 2005.